Trends in Cellular Biology: 探討針對(duì)微生物的代謝免疫機(jī)制
- 2023 - 12 - 26
2023年10月30日踊挠，來(lái)自德國(guó)科隆大學(xué)的Lena Pernas教授團(tuán)隊(duì)在Trends in Cell Biology（IF: 19.0）雜志上發(fā)表了一篇題為“微生物的代謝免疫”的研究論文凸丸。在這篇論文中，作者深入探討了宿主細(xì)胞如何利用代謝機(jī)制來(lái)對(duì)抗病原體。他們特別強(qiáng)調(diào)了微生物馴化對(duì)宿主防御機(jī)制的貢獻(xiàn)，并詳細(xì)描述了宿主與病原體之間因代謝沖突而引發(fā)的“軍備競(jìng)賽”實(shí)例捷泞。
"微生物的感染引發(fā)了被感染細(xì)胞的代謝活動(dòng)發(fā)生深遠(yuǎn)變化寿谴。其中的一些變化已由病原體所證明锁右。然而，病原體在感染過(guò)程中對(duì)宿主代謝的重新配置的影響程度仍需進(jìn)一步探究讶泰。越來(lái)越多的證據(jù)顯示骡湖，某些宿主的代謝過(guò)程對(duì)微生物具有不利影響，因此我們不禁要問(wèn)：宿主細(xì)胞是如何將其代謝過(guò)程轉(zhuǎn)化為對(duì)抗微生物的武器呢?"
為了解決這個(gè)問(wèn)題峻厚，我們應(yīng)該首先考慮入侵微生物的生存需求，就像大多數(shù)生物體一樣谆焊，遵循著金鳳花原則：人們總是傾向于尋找那個(gè)“剛剛好”的狀態(tài)惠桃。一方面，缺乏必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)辖试，如微量元素辜王，會(huì)限制微生物的生長(zhǎng)和繁殖。另一方面罐孝，過(guò)多的某些代謝物呐馆，如衣康酸鹽或活性氧（ROS），對(duì)微生物來(lái)說(shuō)是有毒的莲兢，甚至可能導(dǎo)致它們的死亡汹来。因此，宿主的目標(biāo)應(yīng)該是阻止病原體獲得“適量”的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)改艇，從而限制它們的繁殖收班。但這里存在一個(gè)問(wèn)題：宿主細(xì)胞如何實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，同時(shí)避免因?yàn)橄拗茽I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或暴露于有毒代謝物而對(duì)自己造成傷害谒兄？
細(xì)胞內(nèi)的病原體通常存在于宿主細(xì)胞內(nèi)的特定區(qū)域摔桦，如被沙門(mén)氏菌侵染后形成的吞噬體或由弓形蟲(chóng)等病原體產(chǎn)生的非融合性空泡。因此承疲，宿主可能利用這些微生物的生態(tài)位邻耕，僅限制病原體局部環(huán)境中必需的代謝物或增加抗菌代謝物的濃度鸥咖。在病原體在細(xì)胞質(zhì)中自由復(fù)制的感染過(guò)程中，宿主的代謝防御程序可能會(huì)被迅速激活兄世，以減輕對(duì)自身的傷害啼辣。
在這篇文章中，作者探討了宿主防御機(jī)制對(duì)微生物的限制策略碘饼，這些機(jī)制遵循了所謂的"金發(fā)姑娘"原理熙兔。它們通過(guò)限制微生物獲取必需營(yíng)養(yǎng)素或促使有毒代謝物的過(guò)量積累，來(lái)有效遏制微生物的生長(zhǎng)艾恼。此外住涉，還強(qiáng)調(diào)了馴化微生物、線粒體以及腸道微生物組在解決這種代謝沖突中的關(guān)鍵作用钠绍。這些組成部分在維持宿主與微生物之間的平衡方面起著至關(guān)重要的作用舆声。最后，深入探討了由營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)引發(fā)的宿主-病原體"軍備競(jìng)賽"柳爽。這一競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系在很大程度上決定了感染的嚴(yán)重程度和病程發(fā)展媳握。
宿主應(yīng)用中一個(gè)高效的"金發(fā)姑娘"策略是必需營(yíng)養(yǎng)素的適度控制蛾找。在此背景下，微量金屬顯得尤為獨(dú)特赵誓，因?yàn)樗鼈儗?duì)宿主和病原體來(lái)說(shuō)都是不可或缺的打毛，發(fā)揮著各種作用，包括作為酶的輔助因子俩功。然而幻枉，這些元素并非兩者所能合成。以鐵為例诡蜓，它是一個(gè)備受爭(zhēng)議的微量金屬熬甫。在有氧環(huán)境和生理pH條件下，大多數(shù)鐵以不易溶解的鐵離子（Fe3+）形式存在蔓罚，通常與金屬蛋白或儲(chǔ)存分子結(jié)合椿肩。因此，自由態(tài)鐵的可利用量受到Fe3+溶解度的限制豺谈，其溶解度僅為1.4×10-9 M覆旱。然而，大腸桿菌等細(xì)菌需要0.05-2.0×10-6 M的鐵才能在其環(huán)境中生長(zhǎng)核无。為了確保充足的鐵供應(yīng)扣唱，細(xì)菌采用各種策略從宿主體內(nèi)獲取微量金屬。為此，宿主細(xì)胞演化出了應(yīng)對(duì)機(jī)制噪沙，以遏制細(xì)胞內(nèi)病原體的金屬攝取炼彪，這被稱作"營(yíng)養(yǎng)免疫"，一種獨(dú)特的代謝防御機(jī)制正歼。
與限制必需營(yíng)養(yǎng)素的方法相反，宿主細(xì)胞也會(huì)采取另一種策略局义，即積累某些代謝物喜爷，使其過(guò)量，從而達(dá)到對(duì)抗微生物的效果萄唇。微量金屬在此方面扮演著關(guān)鍵角色檩帐，因?yàn)樗鼈儗?duì)宿主和病原體都是至關(guān)重要的。適度的金屬限制可以有效遏制病原體的生長(zhǎng)另萤。然而湃密，一旦這些金屬過(guò)量，它們就具有了抗菌活性四敞，并被宿主細(xì)胞用來(lái)消滅細(xì)胞內(nèi)的病原體泛源。以中性粒細(xì)胞與A群鏈球菌（GAS）的相互作用為例，當(dāng)GAS被中性粒細(xì)胞內(nèi)化后忿危，細(xì)胞內(nèi)的鋅水平會(huì)上升达箍。在高濃度的鋅環(huán)境中，它能夠抑制細(xì)菌的關(guān)鍵糖酵解酶铺厨，從而破壞其葡萄糖代謝和膠囊生物合成缎玫，對(duì)細(xì)菌造成嚴(yán)重?fù)p害。銅也是可以被武器化的另一種金屬努释。在IFN-γ的刺激下，巨噬細(xì)胞會(huì)增加質(zhì)膜上的CTR1入口的表達(dá)咬摇，從而增加細(xì)胞內(nèi)的銅含量伐蒂。隨后，銅結(jié)合蛋白ATOX1和銅泵ATP7A的順序活性將Cu+從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到吞噬體肛鹏。一旦進(jìn)入吞噬體逸邦，銅便發(fā)揮其抗菌潛力。它可以通過(guò)催化H2O2產(chǎn)生高毒性的羥基自由基在扰，或者替代暴露在細(xì)胞質(zhì)中的Fe-S簇中的鐵來(lái)發(fā)揮作用缕减。
并非所有微生物都對(duì)我們構(gòu)成威脅芒珠。一個(gè)哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)可能包含多達(dá)2000個(gè)線粒體桥狡，而這些線粒體源于α-變形菌的后代。除了線粒體外，人類(lèi)還與多種微生物形成了共生關(guān)系裹芝，這些微生物被稱為“人類(lèi)微生物組”或“共生微生物”部逮。這些共生微生物對(duì)人類(lèi)健康起到了至關(guān)重要的作用。線粒體和微生物群都依賴于宿主的營(yíng)養(yǎng)供給嫂易，因此與入侵的微生物之間存在利益沖突兄朋。最新研究證據(jù)表明，線粒體和微生物與其宿主有著諸多相似之處怜械，它們采用“金發(fā)姑娘”原則颅和，即適度控制必需營(yíng)養(yǎng)素的利用，以抵御病原體缕允。
在宿主與病原體的交互作用中，代謝沖突的重要作用不容忽視灼芭，而這一過(guò)程往往受到營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)獲取的顯著影響有额。宿主與微生物之間的這種基于營(yíng)養(yǎng)的“軍備競(jìng)賽”是這種代謝競(jìng)爭(zhēng)的一個(gè)核心體現(xiàn)。其中一個(gè)鮮明的例子是宿主或病原體如何從細(xì)胞外環(huán)境中獲取必需的金屬元素彼绷。例如巍佑，宿主血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵元素具有極高的親和力，從而有效地限制了微生物對(duì)鐵的攝取寄悯。作為應(yīng)對(duì)策略萤衰，某些細(xì)菌，如淋病奈瑟菌和流感嗜血桿菌猜旬，會(huì)表達(dá)一種名為轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合蛋白a (TbpA)的物質(zhì)脆栋，這種蛋白能夠清除與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的宿主鐵。這場(chǎng)軍備競(jìng)賽還在繼續(xù)：一項(xiàng)對(duì)21種物種（包括人類(lèi)洒擦、類(lèi)人猿和猴子）的轉(zhuǎn)鐵蛋白序列進(jìn)行的比較研究發(fā)現(xiàn)椿争，存在18個(gè)高度變異的位點(diǎn)，其中16個(gè)可以精確對(duì)應(yīng)到TbpA的結(jié)合位點(diǎn)熟嫩。更有意思的是秦踪，兩種最常見(jiàn)的人類(lèi)轉(zhuǎn)鐵蛋白變異體具備抵抗流感嗜血桿菌TbpA結(jié)合的能力，從而讓病菌難以盜取鐵掸茅。在TbpA介導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的區(qū)域椅邓，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了快速進(jìn)化的位點(diǎn)。
另一個(gè)由代謝沖突引發(fā)的宿主-病原體軍備競(jìng)賽的例子是TCA循環(huán)派生的代謝物衣康酸昧狮。在激活狀態(tài)下景馁，免疫細(xì)胞能產(chǎn)生高至毫摩爾級(jí)別的衣康酸。為了抵御其抗菌作用逗鸣，某些細(xì)菌已進(jìn)化出一種機(jī)制合住，通過(guò)將衣康酸轉(zhuǎn)化為關(guān)鍵的能量源和構(gòu)建模塊（包括丙酮酸和乙酰輔酶A）绰精，以此來(lái)中和衣康酸并從中獲益。參與這一轉(zhuǎn)化的兩種酶聊疲，琥珀酰輔酶A：衣康酰輔酶A轉(zhuǎn)移酶（Ict）和衣康酰輔酶A水合酶（Ich）茬底，在鼠疫耶爾森菌和銅綠假單胞菌中被發(fā)現(xiàn)，盡管它們之間沒(méi)有序列相似性获洲，這表明它們是獨(dú)立進(jìn)化的阱表。Rab32被沙門(mén)氏菌效應(yīng)蛋白SopD2和GtgE分別滅活或降解，Rab32參與衣殼酸轉(zhuǎn)運(yùn)到含有細(xì)菌的液泡中贡珊。
宿主細(xì)胞的線粒體MFN1/2依賴性擴(kuò)展是限制寄生蟲(chóng)獲取其復(fù)制所需的FAs所必需的最爬。一種推測(cè)的應(yīng)對(duì)策略是弓形蟲(chóng)效應(yīng)物MAF1，它與宿主線粒體外膜（OMM）受體TOM70相互作用门岔。因此爱致，TgMAF1利用宿主對(duì)OMM壓力的反應(yīng)，驅(qū)動(dòng)其脫落形成斑點(diǎn)（對(duì)OMM有利的結(jié)構(gòu)）寒随。結(jié)果糠悯，OMM蛋白，包括MFN1/2妻往，從線粒體重新分布到斑點(diǎn)互艾，隨后被降解。
各種組織和腸道微生物組中代謝途徑的多樣性揭示了大量的防御機(jī)制讯泣，并引發(fā)了一些問(wèn)題纫普。首先，除了簡(jiǎn)單的限制或中毒外好渠，宿主的新陳代謝還有哪些其他的武器化方式昨稼？其次，由于微生物有各自獨(dú)特的需求和敏感性拳锚，宿主如何調(diào)整其代謝防御以應(yīng)對(duì)入侵的微生物假栓？在進(jìn)行代謝防御時(shí)，宿主如何避免或容忍自身受到傷害霍掺？最后匾荆，我們是否能夠開(kāi)發(fā)出針對(duì)宿主代謝途徑的抗菌療法，并可能協(xié)同作用以同時(shí)損害病原體的功能抗楔？
眾所周知棋凳，代謝過(guò)程對(duì)免疫細(xì)胞的功能起著決定性的作用拦坠，但我們對(duì)代謝如何作為免疫效應(yīng)分支發(fā)揮作用的了解仍停留在表面连躏。本文中，作者重點(diǎn)探討了針對(duì)病原體的代謝免疫的例子：宿主細(xì)胞和馴化的微生物如何通過(guò)限制病原體獲取必需營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或使其暴露于過(guò)量有毒代謝物中來(lái)抵御病原體贞滨。報(bào)告中的討論表明入热，代謝過(guò)程可以重新連接到微生物的損傷拍棕，并表明任何細(xì)胞，無(wú)論是免疫細(xì)胞還是非免疫細(xì)胞勺良，都可能在感染期間將其代謝武器化绰播。
參考文獻(xiàn)： Kreimendahl, Sebastian et al. Metabolic immunity against microbes. Trends in Cell Biology, 2023, DOI:https://doi.org/10.1016/j.tcb.2023.10.013.