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近日，山東大學基礎醫(yī)學院/齊魯醫(yī)院病理科高鵬教授團隊在Cell Death & Differentiation雜志上在線發(fā)表了一項題為“LncRNA LY6E-DT and its Encoded Metastatic-Related Protein Play Oncogenic Roles via Different Pathways and Promote Breast Cancer Progression”的最新研究成果惯裕。這項研究揭示了lncRNA LY6E-DT編碼的一種新的蛋白質MRP撞叽，通過與HNRNPC結合俏蛮，促進EGFR的穩(wěn)定表達撼泛，進而激活PI3K/AKT信號通路，促進乳腺癌的浸潤和轉移吵冒。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤纯命，根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構發(fā)布的《2020 年全球癌癥統(tǒng)計》數據，全球乳腺癌新增人數已超過肺癌桦锄，成為“全球第一大癌癥”扎附，對女性健康造成嚴重威脅。隨著基因組學和轉錄組學測序技術的不斷進步结耀，研究人員發(fā)現非編碼RNA (non-coding RNAs, ncRNAs) 在整個轉錄組中占據了重要地位留夜。越來越多的研究表明，ncRNA分子图甜，特別是長鏈非編碼RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)碍粥，在細胞增殖、細胞周期進程黑毅、凋亡或細胞遷移和侵襲等多種細胞過程中發(fā)揮重要作用嚼摩，暗示它們在腫瘤進展中具有重要地位。

近期關于ncRNA分子尤其是lncRNA分子的研究取得了新的突破矿瘦。多項獨立的研究結果表明枕面，ncRNA分子可以編碼翻譯產生功能性多肽或蛋白分子，參與生物體的基礎發(fā)育進程和調控某些疾病的發(fā)生發(fā)展缚去。因此潮秘，對于ncRNA分子尤其是lncRNA分子的研究，不應僅局限于RNA層面易结，還需要關注其是否可以翻譯產生功能性多肽或蛋白分子枕荞，并探究它們在調控基本生命活動和疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用搞动。

研究者在對乳腺癌的研究中發(fā)現了一種名為lnc-LY6E-DT的長鏈非編碼RNA（lncRNA）躏精，其在淋巴結轉移的乳腺癌組織和高度轉移的乳腺癌細胞系中表達水平較高。通過使用CPAT軟件預測鹦肿，他們發(fā)現lnc-LY6E-DT具有一個462nt的開放閱讀框（ORF）矗烛，暗示其具有強大的編碼潛能。進一步的研究通過RNA-pulldown和RIP實驗證實箩溃，lnc-LY6E-DT能夠特異性與核糖體結合瞭吃，這提示它可能編碼一種蛋白質碌识。為了驗證lnc-LY6E-DT ORF的起始密碼子是否具有活性，研究者構建了一系列攜帶GFP和Flag標簽的載體虱而，包括完整的ORF、5’ UTR-ORF以及突變的5’ UTR-ORF（ATG突變?yōu)锳TT）和LY6E-DT-ATG mut开泽。

實驗結果顯示牡拇，當ORF的起始密碼子從ATG變?yōu)锳TT時，融合蛋白的表達被完全消除穆律。為了進一步確認lnc-LY6E-DT是否在乳腺癌細胞中天然表達惠呼，研究者制備了針對MRP的抗體。免疫組化結果顯示峦耘，lnc-LY6E-DT分子編碼產生了一個促轉移的蛋白MRP剔蹋，其在有轉移的乳腺癌組織中的表達量顯著高于正常組織。體外細胞學實驗結果表明辅髓，ATG-MUT-lnc-LY6E-DT和MRP蛋白都具有促進乳腺癌細胞遷移和浸潤的能力泣崩。值得注意的是，lnc-LY6E-DT lncRNA促遷移浸潤的能力比ATG-MUT-lnc-LY6E-DT和多肽MRP的作用更強洛口。體內實驗中矫付，通過CRISPR/Cas9技術敲除lnc-LY6E-DT的表達，成功抑制了乳腺癌細胞的浸潤和轉移能力第焰。相反买优，當lnc-LY6E-DT過表達時，乳腺癌細胞的浸潤能力明顯增強挺举。

在機制上杀赢，研究者發(fā)現轉錄因子SP3與lnc-LY6E-DT的啟動子區(qū)結合，從而激活其轉錄過程湘纵。同時脂崔，METTL14對lnc-LY6E-DT的m6A修飾增強了“Reader”蛋白IGF2BP1對lnc-LY6E-DT的結合能力，進而增加其穩(wěn)定性瞻佛。這一轉錄和轉錄后修飾過程導致lnc-LY6E-DT在乳腺癌中呈現高表達狀態(tài)脱篙。高表達的lnc-LY6E-DT能夠編碼產生一種名為MRP的蛋白質。MRP與HNRNPC結合伤柄，促進EGFR的穩(wěn)定表達绊困，從而在乳腺癌的浸潤和轉移過程中發(fā)揮重要作用。另一方面适刀，lncRNA LY6E-DT能夠促進YBX1與輸入蛋白α1之間的相互作用秤朗，增加YBX1蛋白進入細胞核的機會，進而轉錄激活ZEB1基因笔喉。這項研究揭示了LY6E-DT及其編碼蛋白MRP在乳腺癌轉移過程中的一種全新調節(jié)機制取视，為乳腺癌的治療提供了新的思路和潛在靶點硝皂。