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腎功能不全或損傷在癌癥患者中是常見(jiàn)的错沽，這可能導(dǎo)致疾病和死亡熏迹。化療有時(shí)會(huì)對(duì)腎臟造成毒性雁仲，這可能是腎臟疾病的原因厨钻。另外，腫瘤可能會(huì)阻塞或壓迫泌尿道燃异，這會(huì)進(jìn)一步影響腎功能⌒粒現(xiàn)在，一種更深入的情況正在被揭示回俐，即腫瘤產(chǎn)生的分子可以改變宿主的新陳代謝和器官生理學(xué)逛腿。

近期有一項(xiàng)關(guān)于蒼蠅和小鼠的研究為我們對(duì)腫瘤相關(guān)腎功能不全的理解提供了重要的進(jìn)展。癌癥晚期的一種稱為惡病質(zhì)的消耗綜合征仅颇，其特點(diǎn)是體重单默、肌肉和脂肪的大幅下降，通常與飲食失調(diào)忘瓦、神經(jīng)性厭食癥等疾病有關(guān)搁廓，并伴有虛弱和腎功能衰竭。目前還沒(méi)有有效的治療方法耕皮，惡病質(zhì)占癌癥相關(guān)死亡的20%境蜕。惡病質(zhì)在宿主組織中引發(fā)劇烈代謝變化的原因尚不清楚。然而明场，近年來(lái)汽摹，腫瘤在產(chǎn)生和分泌涉及腫瘤-宿主相互作用的“惡病質(zhì)因子”方面的作用逐漸顯現(xiàn)。我們對(duì)惡病質(zhì)引發(fā)腎功能不全的分子機(jī)制了解有限苦锨，因此需要從動(dòng)物模型研究中取得進(jìn)展逼泣。

最近，黑腹果蠅已成為研究腫瘤誘導(dǎo)的代謝變化的重要生物學(xué)模型舟舒。果蠅腫瘤可以通過(guò)遺傳方式誘發(fā)拉庶，無(wú)論是在幼蟲還是在成蟲階段。在這兩種情況下秃励，都觀察到了全身的代謝變化氏仗，這與癌癥誘導(dǎo)的惡病質(zhì)綜合征相似。利用強(qiáng)大的遺傳工具夺鲜，該模型系統(tǒng)有助于識(shí)別由負(fù)責(zé)代謝轉(zhuǎn)化的腫瘤產(chǎn)生的惡病質(zhì)因子皆尔。這些分子中有許多在果蠅、小鼠和人類之間是相似的币励，這為開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療方法帶來(lái)了希望慷蠕。

作者對(duì)成年果蠅腸道腫瘤進(jìn)行了研究，這些腫瘤在表達(dá)一種進(jìn)化上保守的轉(zhuǎn)錄因子蛋白Yorkie-Yap / Taz（激活形式稱為Yki）后形成食呻。這些腫瘤會(huì)導(dǎo)致與腹腔積液相關(guān)的嚴(yán)重惡病質(zhì)綜合征流炕，稱為腹脹澎现，這是液體排泄受損的跡象。通過(guò)阻斷ISC衍生腫瘤中編碼配體的基因表達(dá)每辟，作者確定了一種名為ITP的抗利尿激素（減少尿量的激素）作為腫瘤相關(guān)腹脹的有效誘導(dǎo)劑剑辫。他們發(fā)現(xiàn)，這種激素既不影響腫瘤生長(zhǎng)渠欺，也不影響其他消耗綜合征妹蔽。

ITP曾被描述為一種由特殊神經(jīng)元產(chǎn)生的激素，其功能類似于人類的荷爾蒙系統(tǒng)（加壓素和腎素-血管緊張素系統(tǒng)）峻堰，并對(duì)低水壓力有反應(yīng)讹开。最近的研究顯示盅视，存在一種名為ITPF的蛋白質(zhì)長(zhǎng)版本（亞型）捐名，由遠(yuǎn)離腫瘤的腸道中部區(qū)域的干細(xì)胞樣細(xì)胞產(chǎn)生。然而闹击，遠(yuǎn)程誘導(dǎo)ITP的機(jī)制尚未明確镶蹋。此外，ITP在分泌組織中表達(dá)赏半，如脂肪體（相當(dāng)于脊椎動(dòng)物脂肪和肝臟組織的昆蟲）或肌肉贺归，足以干擾排泄并導(dǎo)致腹脹。

蒼蠅的腎臟系統(tǒng)稱為Malpighian小管断箫，由主細(xì)胞和星狀細(xì)胞組成拂酣，在排泄和水平衡中起關(guān)鍵作用。通過(guò)生物傳感器和遺傳分析仲义，研究人員發(fā)現(xiàn)婶熬，添加ITPF可以激活所謂的cGMP信號(hào)通路，特別是在星狀細(xì)胞中埃撵。這一過(guò)程需要基因NOS赵颅、Gycβ100B和覓食以及Pkg21D的參與，它們分別是鳥苷酸環(huán)化酶暂刘、激酶等cGMP依賴性酶的編碼基因饺谬。

除了上述內(nèi)容，作者還發(fā)現(xiàn)了一種名為TkR99D的受體谣拣，這是一種G蛋白偶聯(lián)受體募寨，與ITP的膜相關(guān)受體F有關(guān)。TkR99D位于星狀細(xì)胞表面森缠，是荷瘤動(dòng)物發(fā)生腹脹所必需的3SA型拔鹰，盡管它對(duì)控制動(dòng)物的水分平衡作用不大。有趣的是辅鲸，Xu及其同事發(fā)現(xiàn)格郁，肽速激肽是TkR99D的正常配體，與該受體相互作用可減輕ITP的影響。此外例书，TkR99D在功能上等同于哺乳動(dòng)物蛋白神經(jīng)激肽B受體（NK3R）锣尉，而NK3R在小鼠腎小管中高表達(dá)。這種功能相似性通過(guò)抑制由NK3R抑制劑fezolinetant或pavinetant治療的荷瘤果蠅的腹脹得到證實(shí)决采。這促使作者進(jìn)一步研究了NK3R在與腫瘤發(fā)展相關(guān)的腎功能不全中的作用自沧。

使用Apc基因突變的小鼠結(jié)腸癌模型，我們觀察到NK3R抑制劑對(duì)嚴(yán)重惡病質(zhì)和腎功能不全的顯著改善作用树瞭，且這種改善具有選擇性拇厢，不影響其他惡病質(zhì)癥狀。值得注意的是晒喷，神經(jīng)激肽B孝偎，作為NK3R的天然配體，并不能改善荷瘤小鼠的腎功能障礙凉敲，也沒(méi)有導(dǎo)致正常小鼠的水失衡衣盾，這表明存在一種尚未明確的ITPFNK3R樣配體，可能是導(dǎo)致腫瘤相關(guān)小鼠腎功能衰竭的原因爷抓。此外势决，抑制NK3R可以緩解多種小鼠腫瘤模型中的腎功能衰竭，包括注射小鼠癌細(xì)胞（如前胃癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞）蓝撇、注射人結(jié)直腸癌細(xì)胞以及人胃腫瘤移植等果复。然而，在人肝腫瘤移植的情況下渤昌，小鼠腎功能衰竭的緩解并未發(fā)生虽抄，這表明存在不同的分子機(jī)制。

這項(xiàng)研究為我們深入理解腫瘤相關(guān)的腎衰竭提供了新的視角耘沼，并揭示了NK3R作為潛在治療靶點(diǎn)的可能性极颓。值得注意的是，非唑利坦特已被美國(guó)批準(zhǔn)用于治療絕經(jīng)后癥狀群嗤。鑒定誘發(fā)腎功能衰竭的腫瘤產(chǎn)生的NK3R配體將有助于我們更深入地了解腫瘤與宿主之間的相互作用機(jī)制菠隆，并發(fā)現(xiàn)其他潛在的藥物靶點(diǎn)。此外狂秘，這項(xiàng)工作還展示了果蠅作為一個(gè)強(qiáng)大的模型系統(tǒng)在解開(kāi)癌癥生理學(xué)奧秘方面的巨大潛力骇径，尤其是在涉及跨器官通訊等與哺乳動(dòng)物系統(tǒng)高度相關(guān)的生理學(xué)研究方面。