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黃荷鳳院士團(tuán)隊(duì)與博昊基因等單位合作短荐，在Nature Medicine期刊（2022年IF 87.24倚舀；2023年IF 82.90）上發(fā)表了一篇名為“Prospective prenatal cell-free DNA screening for genetic conditions of heterogenous etiologies”的文章。該文章報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性臨床研究結(jié)果忍宋，該研究運(yùn)用了一種創(chuàng)新的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查技術(shù)——協(xié)同等位基因靶向富集測(cè)序（COATE-seq）痕貌。通過(guò)分析孕婦血漿中的游離DNA，該技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)了在臨床上首次運(yùn)用無(wú)創(chuàng)方法全面篩查胎兒遺傳變異糠排，包括單基因疾病和染色體異常等不同類(lèi)型舵稠。在研究中，COATE-seq技術(shù)涵蓋了7種常見(jiàn)的染色體非整倍體入宦、9種微缺失綜合征以及與顯性單基因病相關(guān)的75個(gè)基因哺徊。在入組的1,090例高風(fēng)險(xiǎn)妊娠中，成功檢出135例陽(yáng)性病例乾闰，顯示出極高的檢測(cè)敏感性達(dá)98.5%和特異性為99.3%落追。此外，相比于傳統(tǒng)的只關(guān)注染色體疾病的NIPT篩查涯肩，COATE-seq技術(shù)在提高致病性遺傳變異的檢出率方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)轿钠，達(dá)到了60.7%巢钓。

本研究是一項(xiàng)多中心前瞻性臨床研究，主要針對(duì)胎兒染色體非整倍體疗垛、微缺失及單基因遺傳病症汹，旨在評(píng)估新型無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查方法COATE-seq的臨床效果與檢測(cè)能力。自2021年4月24日至2022年9月10日继谚，共招募了來(lái)自全國(guó)不同省份的三家醫(yī)院的1191名胎兒遺傳病高危孕婦參與烈菌。所有受試者接受了名為NIPT2 Pro的產(chǎn)前細(xì)胞游離DNA綜合性無(wú)創(chuàng)三合一篩查，涵蓋了7種染色體非整倍體花履、9種微缺失綜合征以及75個(gè)與顯性單基因病相關(guān)的基因芽世。在篩選過(guò)程中，101名參與者因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)被排除诡壁。其中济瓢，71例因未獲得胎兒胚系變異的確診結(jié)果，15例因母體變異干擾了目標(biāo)基因組的胎兒基因分析妹卿，8例因測(cè)序深度不足旺矾，而7例則因多胎妊娠或樣本污染導(dǎo)致單胎妊娠質(zhì)量控制失敗。

最終觀察到（N=1,090）的孕婦隊(duì)列中夺克，所有胎兒均面臨罹患遺傳疾病的高風(fēng)險(xiǎn)箕宙。具體數(shù)據(jù)如下：876例（80.4%）胎兒的超聲波檢查顯示異常；116例（10.6%）母體的血清學(xué)篩查結(jié)果異常铺纽；86例（7.9%）標(biāo)準(zhǔn)cfDNA（NIPT或NIPT Plus）染色體篩查結(jié)果為高風(fēng)險(xiǎn)柬帕；12例（1.1%）有不良妊娠史，提示胎兒患遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的增加狡门。在所有參與者中陷寝，cfDNA三合一篩查在135名（12.4%）孕婦中發(fā)現(xiàn)了具有致病性的基因變異，并通過(guò)后續(xù)的診斷檢測(cè)得到了確認(rèn)其馏。這些變異包括89例非整倍體凤跑、9例微缺失和37例單基因變異。值得一提的是叛复，相較于傳統(tǒng)的只關(guān)注染色體疾病的NIPT篩查仔引，引入單基因病同步篩查后，遺傳變異的檢出率提高了60.7%褐奥。

此外咖耘，本研究還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)并行進(jìn)行染色體異常和單基因疾病的產(chǎn)前篩查抖僵，我們可以獲得與表型相關(guān)的關(guān)鍵信息。在超聲波檢查發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常的876個(gè)胎兒中缘揪，有98個(gè)（11.2%）被診斷出存在基因變異耍群。具體分析這些基因變異义桂，我們發(fā)現(xiàn)42例（42.9%）為常見(jiàn)的常染色體非整倍體（T21、T18和T13）蹈垢，13例（13.3%）為性染色體非整倍體慷吊，6例（6.1%）為微缺失，37例（37.8%）為單基因病曹抬。在所有類(lèi)型的結(jié)構(gòu)異常中溉瓶，基因變異診斷的檢出率在淋巴系統(tǒng)異常中最高，達(dá)到36.9%谤民。在這其中堰酿，32.6%是由于染色體異常引起的，而僅有4.3%是由單基因致病變異導(dǎo)致的张足。在骨骼畸形胎兒中触创，23.5%檢出單基因致病變異，而染色體異常的比例僅為1.2%为牍。值得注意的是哼绑，研究中還有13個(gè)未表現(xiàn)出大腦或中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常的胎兒，但仍然檢出了與神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)的致病變異碉咆。綜上所述抖韩，當(dāng)我們將目標(biāo)單基因病與染色體病結(jié)合起來(lái)分析時(shí)，特別是在有胎兒結(jié)構(gòu)異常的孕婦中疫铜，基因變異診斷的檢出率顯著增加了60.7%（從61到98）茂浮。

妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)被持續(xù)追蹤至產(chǎn)后6周。在參與了cfDNA三合一篩查和診斷流程的1090名合格參與者中块攒，有623例（57.2%）成功分娩励稳，268例（24.6%）選擇終止妊娠，自然流產(chǎn)的案例有2例（0.2%）囱井。遺憾的是驹尼，有197人（18.1%）沒(méi)有提供妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)。這些參與者在一所參與醫(yī)院進(jìn)行了產(chǎn)前診斷庞呕，但在后續(xù)的臨床護(hù)理和分娩過(guò)程中新翎，他們選擇了其他的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

該研究的重點(diǎn)在于評(píng)估新型的無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)技術(shù)COATE-seq的效能住练。因此地啰，我們僅招募了高風(fēng)險(xiǎn)孕婦參與此項(xiàng)研究。盡管cfDNA篩查在檢測(cè)非整倍體和染色體疾病方面表現(xiàn)出色讲逛，但對(duì)于一些不太常見(jiàn)或復(fù)雜的遺傳變異亏吝，其表現(xiàn)仍需進(jìn)一步明確。黃荷鳳院士的研究團(tuán)隊(duì)在文章中強(qiáng)調(diào)盏混，將單基因病納入常規(guī)無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前篩查規(guī)則的需求日益迫切蔚鸥。為了將cfDNA三合一篩查（NIPT2 Pro）推廣至更廣泛的孕婦群體惜论，我們需要制定更為明確的疾病包含準(zhǔn)則，提出了一種名為“SEPH”的疾病選擇優(yōu)先級(jí)考量體系止喷。

作者指出馆类，在選擇納入的疾病時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮那些表型嚴(yán)重弹谁、發(fā)病早乾巧、發(fā)病率高且檢測(cè)方法性能優(yōu)越的疾病。此外预愤，更細(xì)致的疾病選擇標(biāo)準(zhǔn)沟于，如確定納入疾病的發(fā)病率閾值和表型嚴(yán)重程度的量化指標(biāo)等，將有助于優(yōu)化篩查流程鳖粟，確保其在臨床實(shí)踐中的實(shí)用性童漩。

總結(jié)來(lái)說(shuō)边翁，這項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究對(duì)cfDNA篩查和診斷性檢測(cè)的結(jié)果進(jìn)行了比較，進(jìn)一步證實(shí)了產(chǎn)前cfDNA三合一篩查（涵蓋非整倍體、微缺失和單基因變異等常見(jiàn)遺傳病因）的臨床有效性陈轿≈洌考慮到其結(jié)果的準(zhǔn)確性和檢出率的顯著提升掘托，產(chǎn)前cfDNA三合一篩查被視為一種無(wú)創(chuàng)評(píng)估胎兒遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)秀工具茅诱，值得進(jìn)一步探索和臨床應(yīng)用。