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澳大利亞昆士蘭醫(yī)學(xué)研究院（QIMR Berghofer Medical Research Institute）Steven W. Lane教授課題組在國際知名期刊Nat Cancer在線發(fā)表題為“Imetelstat-mediated alterations in fatty acid metabolism to induce ferroptosis as a therapeutic strategy for acute myeloid leukemia”的論文。

作者率先對30名急性髓系白血菜丁（AML）患者的樣本進(jìn)行了全面的患者來源異種移植物（PDX）II期臨床前試驗(yàn)衙荐，目的是評估imetelstat單獨(dú)使用或與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用時(shí)的治療效果。經(jīng)過試驗(yàn)觀察浮创，imetelstat在大部分的AML PDX中展現(xiàn)出了顯著的治療效果忧吟，尤其值得注意的是，那些源自攜帶NRAS突變的AML的PDX表現(xiàn)出了最為持久的療效反應(yīng)斩披。

緊接著溜族，作者在AML細(xì)胞中運(yùn)用了全基因組的CRISPR-Cas9敲除篩選方法讹俊，目的是要揭示imetelstat治療功效的核心機(jī)制。在這個(gè)過程中煌抒，研究人員發(fā)現(xiàn)仍劈，針對編碼催化多不飽和脂肪酸（PUFA）代謝的關(guān)鍵酶FADS2和ACSL4的兩種基因的引導(dǎo)RNA，在imetelstat耐藥AML細(xì)胞中顯著聚集寡壮，這提示我們這兩種酶在imetelstat誘導(dǎo)的AML細(xì)胞死亡過程中扮演著舉足輕重的角色贩疙。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證顯示，當(dāng)FADS2或ACSL4的功能喪失時(shí)况既，imetelstat誘導(dǎo)的AML細(xì)胞死亡現(xiàn)象便不再發(fā)生这溅，這充分證實(shí)了最初的CRISPR篩選結(jié)果的準(zhǔn)確性。

通過進(jìn)一步的脂質(zhì)組學(xué)研究棒仍，我們發(fā)現(xiàn)imetelstat的處理能夠增加脂質(zhì)的去飽和度悲靴，特別是具有三個(gè)不飽和鍵的PUFA水平。然而莫其，當(dāng)通過編輯使得FADS2的功能喪失時(shí)对竣，這種效果便會被抑制。此外榜配，imetelstat還能在AML細(xì)胞中誘導(dǎo)脂質(zhì)活性氧（ROS）的形成以及脂質(zhì)過氧化過程。為了驗(yàn)證這一點(diǎn)吕晌，研究人員使用了多種化合物（包括鐵抑素蛋褥、利普司他汀、DFOM或齊留通）來抑制鐵死亡的藥理作用睛驳，結(jié)果顯示這些化合物在體外均能有效阻止imetelstat在AML細(xì)胞中的療效烙心。更值得一提的是，清除脂質(zhì)ROS不僅能阻止其形成和脂質(zhì)過氧化乏沸，還能在體內(nèi)降低AML PDX中imetelstat的療效淫茵。這些發(fā)現(xiàn)為我們深入理解imetelstat的治療機(jī)制提供了新的視角，并為未來針對AML的治療策略提供了潛在的靶點(diǎn)蹬跃。

這份工作報(bào)告揭示了一項(xiàng)前所未有的發(fā)現(xiàn)匙瘪，即imetelstat與鐵死亡誘導(dǎo)之間存在著先前未曾察覺的關(guān)聯(lián)。根據(jù)作者的觀察蝶缀，imetelstat所引發(fā)的迅速反應(yīng)并非源于端粒的縮短丹喻，而是主要由PUFA代謝的變動所主導(dǎo)。這種代謝變化促使脂質(zhì)去飽和度提升翁都、脂質(zhì)ROS生成過量以及脂質(zhì)過氧化現(xiàn)象的出現(xiàn)碍论。作者的研究深入探索了imetelstat誘導(dǎo)的鐵死亡，并將其確定為imetelstat在急性髓系白血脖俊（AML）中的核心作用機(jī)制鳍悠。此外税娜，作者的數(shù)據(jù)還表明，我們可以尋找到超越端粒長度和典型的端粒酶活性的imetelstat相關(guān)生物標(biāo)志物藏研，這些標(biāo)志物蘊(yùn)含豐富的信息敬矩。因此，有望開發(fā)出能夠有效結(jié)合脂肪酸代謝脆弱性的藥物聯(lián)合療法遥倦。

作者的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳吧形疵鞔_imetelstat誘導(dǎo)的鐵死亡是否依賴于端粒維持機(jī)制或端粒酶活性谤绳，或者是否獨(dú)立于這些過程。在作者對急性髓系白血蔡桓纭（AML）PDX的類似II期臨床前試驗(yàn)中缩筛，imetelstat的反應(yīng)持續(xù)性似乎與NRAS中的致癌突變有所關(guān)聯(lián)。然而堡称，為了驗(yàn)證這種關(guān)系的可靠性瞎抛，還需要更大規(guī)模的樣本量來進(jìn)行深入研究。作者的研究無疑揭示了imetelstat的一種出人意料的作用機(jī)制却紧，這也引發(fā)了更多的問題桐臊，而非僅僅給出了答案。

未來的探索應(yīng)側(cè)重于脂肪酸代謝特征在預(yù)測患者對imetelstat反應(yīng)潛力方面的作用晓殊。此外断凶，將imetelstat與能夠增加脂肪酸代謝依賴性的藥物進(jìn)行聯(lián)合療法的研究，也應(yīng)在臨床前環(huán)境中得到試驗(yàn)巫俺。最后认烁，通過鑒定imetelstat在靶細(xì)胞中的直接結(jié)合伙伴，將有助于我們更深入地揭示其作用機(jī)制的細(xì)節(jié)介汹。