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近期功戚，加州大學(xué)圣地亞哥分校的鐘聲教授及其研究團(tuán)隊(duì)在知名學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表了一篇研究論文，他們成功開(kāi)發(fā)了名為單細(xì)胞多核酸相互作用測(cè)序（multinucleic acid interaction mapping in single cells, MUSIC）的全新技術(shù)部蛇。這項(xiàng)技術(shù)填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白窍帝，通過(guò)該技術(shù)能夠更深入地探索與大腦衰老緊密相關(guān)的染色質(zhì)特征趋观，同時(shí)也為理解疾病在不同性別之間的差異提供了新的視角稻艰。

該研究論文所述懂牧，MUSIC的開(kāi)發(fā)旨在實(shí)現(xiàn)對(duì)特定相互作用網(wǎng)絡(luò)的深入分析，其中包含了三個(gè)核心設(shè)計(jì)目標(biāo)尊勿。首先僧凤，MUSIC通過(guò)創(chuàng)新成功地對(duì)細(xì)胞核內(nèi)的所有RNA和DNA片段進(jìn)行了標(biāo)記畜侦，從而可以精確地識(shí)別出源自同一細(xì)胞核的這些片段。其次躯保，MUSIC巧妙地運(yùn)用了不同的核苷酸序列旋膳，將它們與RNA和DNA分子相連接，從而能夠在測(cè)序文庫(kù)中明確區(qū)分出RNA和DNA的插入片段吻氧。最后溺忧，為了更全面地捕捉并識(shí)別DNA-DNA和RNA-DNA之間的關(guān)聯(lián)咏连，MUSIC為每個(gè)分子復(fù)合物都分配了獨(dú)特的復(fù)合條形碼盯孙。

基于這一系列的設(shè)計(jì)，MUSIC系統(tǒng)具備了在單細(xì)胞級(jí)別的精細(xì)分辨能力祟滴，從而可以深入解析復(fù)雜組織內(nèi)部染色質(zhì)間的相互作用振惰、基因表達(dá)活動(dòng)以及RNA與染色質(zhì)間的交互影響，實(shí)現(xiàn)了多維度的聯(lián)合分析垄懂。

在完成MUSIC的構(gòu)建后骑晶，研究團(tuán)隊(duì)將該工具應(yīng)用于14位高齡捐贈(zèng)者的額葉皮層樣本中。MUSIC不僅成功地描繪出了不同皮層細(xì)胞的類型及其狀態(tài)草慧，還為我們揭示了與疾病相關(guān)的染色質(zhì)構(gòu)象特征桶蛔。

在人類皮質(zhì)細(xì)胞中，染色質(zhì)接觸的頻率與其在染色質(zhì)上的距離有著緊密的聯(lián)系漫谷。為了更精準(zhǔn)地捕捉這種頻率分布的異質(zhì)性仔雷，研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用了一個(gè)被稱為L(zhǎng)CS-erosion的指標(biāo)。當(dāng)LCS-erosion值較高舔示，即局部染色質(zhì)結(jié)構(gòu)（LCS）的相互作用較為稀疏時(shí)碟婆，這些細(xì)胞展現(xiàn)出了更為“衰老”的轉(zhuǎn)錄組特征，并與阿爾茨海默病病理存在著關(guān)聯(lián)惕稻。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了染色質(zhì)構(gòu)象與轉(zhuǎn)錄組年齡之間的相關(guān)性竖共，還首次從單細(xì)胞層面深入理解了染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與衰老之間的復(fù)雜聯(lián)系。

順式表達(dá)定量性狀位點(diǎn) (cis-eQTL)俺祠，主要揭示了特定序列變異區(qū)域?qū)︵徑虮磉_(dá)產(chǎn)生的深遠(yuǎn)影響公给。過(guò)往對(duì)于eQTL的研究，一直存在一個(gè)令人困惑的問(wèn)題：為何cis-eQTL與目標(biāo)基因的配對(duì)常常呈現(xiàn)出細(xì)胞類型的特異性蜘渣？而最新的研究成果為我們提供了線索淌铐。研究揭示，當(dāng)cis-eQTL與啟動(dòng)子之間存在染色質(zhì)接觸時(shí)宋梧，這些細(xì)胞類型往往與cis-eQTL影響基因表達(dá)的細(xì)胞類型相吻合匣沼。這一重要發(fā)現(xiàn)提示我們，在未來(lái)的深入研究中捂龄，我們必須更加重視染色質(zhì)接觸中細(xì)胞類型差異所扮演的關(guān)鍵角色释涛。

除此之外加叁，MUSIC技術(shù)也為探索神經(jīng)系統(tǒng)疾病在兩性之間的差異提供了有力的證據(jù)。相比于男性唇撬，女性似乎更容易受到神經(jīng)退行性疾病和精神障礙的影響它匕。例如，患有遲發(fā)性阿爾茨海默病的女性人數(shù)明顯多于男性窖认，同時(shí)女性患抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)也顯著較高豫柬。

通過(guò)MUSIC技術(shù)的分析，我們觀察到女性皮層在染色質(zhì)構(gòu)象年齡方面展現(xiàn)出更少的“老化”神經(jīng)元扑浸，但更多的“老化”少突膠質(zhì)細(xì)胞烧给，與男性皮層存在顯著差異。在小鼠實(shí)驗(yàn)中喝噪，雌性小鼠的少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出了更多與年齡相關(guān)的細(xì)胞死亡現(xiàn)象础嫡，而神經(jīng)元中則沒(méi)有這種現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)酝惧，女性中“老化”少突膠質(zhì)細(xì)胞比例異常偏高榴鼎，這可能是導(dǎo)致女性神經(jīng)退行性疾病和精神疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的一個(gè)重要原因。

另外晚唇，XIST作為一種長(zhǎng)鏈非編碼RNA巫财，它具備抑制X染色體基因表達(dá)的能力。當(dāng)XIST在X染色體上不斷累積時(shí)哩陕，便會(huì)導(dǎo)致女性體內(nèi)的一條X染色體陷入沉默狀態(tài)平项。這一過(guò)程被稱為“X染色體失活”，它在某種程度上平衡了男性和女性在X染色體基因表達(dá)水平上的差異萌踱。值得注意的是葵礼，X染色體的不完全失活現(xiàn)象被認(rèn)為與女性神經(jīng)系統(tǒng)疾病易感性的增加存在關(guān)聯(lián)。

最新研究顯示并鸵，在女性皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞里鸳粉，XIST非編碼RNA與X染色體之間展現(xiàn)出顯著的相互作用異質(zhì)性。在特定細(xì)胞中园担，XIST與X染色體的交互作用出現(xiàn)減弱現(xiàn)象届谈，這會(huì)使得活性與非活性X染色體在結(jié)構(gòu)上的差異變得模糊，進(jìn)而加劇了兩性在X染色體基因表達(dá)上的差異弯汰。這些單細(xì)胞水平的多模式數(shù)據(jù)艰山，為深入探究健康和疾病狀態(tài)下的性別差異提供了寶貴的資源。綜上所述咏闪，MUSIC技術(shù)已成為我們?cè)诩?xì)胞分辨率層面深入探索復(fù)雜組織內(nèi)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)錄活動(dòng)的強(qiáng)大工具曙搬。