在細胞層面，存在多種機制來調(diào)節(jié)甲狀腺激素（TH）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)还栓。為了治療甲狀腺功能減退癥患者或甲狀腺激素抵抗綜合征患者，恢復(fù)其TH信號通路忿磅，有必要以組織特異性的方式量化THs的作用另患。開發(fā)具有組織特異性且對TH有反應(yīng)的生物標志物，是了解和可能調(diào)節(jié)健康及疾病狀態(tài)中TH信號通路中重要的一步芳绩。

沒有一種細胞或者組織對甲狀腺激素（TH）的反應(yīng)是完全相同的掀亥。TH的作用需要多種信號蛋白的協(xié)同作用，這些蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的表達水平和類型各異妥色。例如搪花，TH分子需要通過特定的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白進入細胞內(nèi)。一旦進入嘹害，TH分子可以被特定的脫碘酶修飾撮竿，這種酶既可以增強也可以抑制TH的作用。最后笔呀，TH觸發(fā)細胞反應(yīng)需要TH受體（TRs）和一些共調(diào)節(jié)因子（co-modulators）的參與幢踏。因此，TH信號通路對每一種生物體（組織或者器官）來說都是獨特的许师，這取決于循環(huán)中的TH水平以及其與每個細胞表達的轉(zhuǎn)運蛋白房蝉、脫碘酶和TRs的特定結(jié)合方式。

盡管這一理論頗具吸引力微渠，但其復(fù)雜性可能會在疾病狀態(tài)下帶來不小的挑戰(zhàn)搭幻。舉例來說，基因突變的攜帶者可能會擾亂TH信號蛋白的功能逞盆，或者當甲狀腺自身存在疾病或被切除時檀蹋，可能會導(dǎo)致患者甲狀腺功能減退。在這兩種情況下纳击，恢復(fù)TH信號通路的治療方法需要根據(jù)血清TSH和TH水平進行調(diào)整续扔，但在許多情況下攻臀，這種治療方法往往難以取得預(yù)期的成功。

這是一個關(guān)于使用血清TSH來診斷甲狀腺功能減退癥（簡稱甲減）的例子纱昧。在20世紀的大部分時間里刨啸，甲減的診斷主要是基于循環(huán)中TH水平降低所引起的臨床癥狀和體征來進行的。雖然對于經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生來說识脆，診斷臨床甲減并不難设联，但是輕微的甲狀腺功能減退癥卻很難被發(fā)現(xiàn)，即使使用了基礎(chǔ)代謝率（BMR）和血液生化指標等方法灼捂。然而离例，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床免疫分析法測定循環(huán)中TSH水平的方法變得越來越可行悉稠。這種方法使得血清TSH成為測定TH的有用生物標志物宫蛆，也成為了診斷碘充足地區(qū)大多數(shù)甲狀腺功能減退癥的金標準。

并不意外的是的猛，血清TSH已被廣泛視為評估甲狀腺激素（TH）替代治療效果的主要方法耀盗，但其有效性卻常常受到質(zhì)疑。在采用左甲狀腺素（LT4）治療過程中卦尊，血清TSH對于全面評估所有組織中TH信號的效果叛拷，引發(fā)了越來越多的爭議。即便血清TSH水平恢復(fù)正常岂却，部分患者仍然會出現(xiàn)一些殘留癥狀忿薇，這些癥狀與特定組織的甲狀腺功能減退相似，例如認知功能下降躏哩、行動遲緩或體重控制困難署浩。相似地，具有TH抵抗癥狀的患者可能會出現(xiàn)肝功能衰退扫尺，并增加患甲狀腺功能亢進性心臟病和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險瑰抵。那么，我們?nèi)绾卧u估甲狀腺激素在單個組織中的影響呢器联？在近期的《甲狀腺》期刊中二汛，Knock等人闡述了他們?nèi)绾芜\用非靶向蛋白質(zhì)組學(xué)來研究人和小鼠的血漿，成功鑒定出16種源自肝臟拨拓、脾臟肴颊、骨骼并對TH有反應(yīng)的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)有可能成為TH的新型生物標志物渣磷。

甲狀腺分泌甲狀腺素（T4）和3,5,3’-三碘甲狀腺素（T3）的混合物婿着，其比例為11∶1。雖然T4僅由甲狀腺產(chǎn)生，但循環(huán)中絕大多數(shù)T3是在甲狀腺外部產(chǎn)生的竟宋。因此提完，下丘腦-垂體-甲狀腺反饋機制逐漸進化為對循環(huán)中的T4非常敏感。這是由于2型脫碘酶（D2）在下丘腦正中隆起和垂體中表達丘侠，局部地將T4轉(zhuǎn)化為T3徒欣。正是由于其獨特的調(diào)節(jié)機制，D2準確地向分泌TRH和TSH的細胞反饋循環(huán)T4的水平蜗字。由于甲狀腺功能減退初期甲狀腺分泌減少打肝，甚至是循環(huán)中T4水平微小地降低也足以促進TSH的分泌。這發(fā)生于T3水平在正常范圍內(nèi)的時候挪捕，通過一系列甲狀腺和甲狀腺外穩(wěn)態(tài)來維持粗梭，這種適應(yīng)增加了部分T3的產(chǎn)生。這種HPT軸（下丘腦-垂體-甲狀腺軸）的協(xié)同作用解釋了血清TSH在診斷亞臨床甲減和臨床甲減中的特殊的價值级零。

在20世紀70年代断医，人們發(fā)現(xiàn)經(jīng)過LT4治療的患者能夠?qū)4轉(zhuǎn)化為T3，并恢復(fù)其循環(huán)中的T3水平奏纪。這一發(fā)現(xiàn)為LT4的單一治療提供了有力的證據(jù)孩锡。此外，對HPT反饋機制的理解以及臨床免疫分析法測定血清TSH的可行性亥贸，使得血清TSH的標準化成為指導(dǎo)LT4理想替代劑量的常規(guī)方法。這與90年來以“最小劑量以避免癥狀”為指導(dǎo)的劑量調(diào)整有所不同浇垦。的確炕置，臨床研究證實了單獨使用LT4作為替代治療的優(yōu)點，以及血清TSH測量作為監(jiān)測LT4劑量和甲狀腺功能恢復(fù)的理想方法男韧。這些發(fā)現(xiàn)改變了我們對甲狀腺功能減退癥的治療方式朴摊，使得LT4的使用更加精準和有效。

通過血清TSH評估LT4的單藥療法此虑，人們假設(shè)甲狀腺外產(chǎn)生的T3可以作為甲狀腺分泌不足的補償甚纲。然而，實際情況可能并非如此朦前。由于D2在下丘腦和身體其他部位的調(diào)節(jié)方式存在差異介杆，在外周T3的生成完全恢復(fù)正常之前，LT4的治療可能會使TSH正尘麓纾化春哨，但可能導(dǎo)致血清TSH與外周甲狀腺功能狀態(tài)之間出現(xiàn)分離。

首先進行了一項實驗來證明這一調(diào)定點赴背，10例甲減患者（年齡20~67歲；女性7例）連續(xù)接受遞增劑量的碘塞羅寧進行治療（LT3；10凰荚，20燃观，25和50 μg/天，單次劑量）便瑟，至少連續(xù)給藥4周缆毁；隨后，改為LT4（100-150 μg/天）治療6周胳徽。有些患者使用20~25 μg/天 LT3后积锅，一些TH生物標志物即心臟收縮間期和血清肌酸磷酸激酶活性正常了，但是养盗，血清總T3水平缚陷、BMR、總血清膽固醇和TSH水平仍然異常往核。隨著LT3劑量增加到50 μg/天箫爷，血清總T3水平正常，除了血清TSH高和總膽固醇>200 mg/dl,所有的TH生物標志物均處于正常參考范圍內(nèi)聂儒。出乎意料的是虎锚，改為LT4治療使血清TSH正常后，血清總T3和BMR低于正常參考范圍衩婚。隨后的一些研究得到了相似的結(jié)果窜护。LT4治療甲狀腺功能減退癥的患者，血清TSH正常非春，盡管血清T4水平高出正常參考范圍的10%柱徙，但血清T3水平卻低于正常參考范圍的10%。和TSH水平相似的正常人比較奇昙，經(jīng)LT4治療的甲減患者的體重要重5 kg护侮，BMR低一些，盡管他們更有可能服用他汀類藥物储耐，但是羊初，血清膽固醇和LDL水平要更高。這些研究的一個推論是什湘，在使用LT4治療期間长赞，血清TSH水平并不能反映所有組織的TH信號。

一種不太常見但十分引人注意的情況——TH信號在不同組織中或許不同闽撤，這出現(xiàn)在抗甲狀腺激素綜合征中涧卵。有這種綜合征的患者，TH信號選擇性地受損腹尖，導(dǎo)致不同組織對甲狀腺反應(yīng)有所不同柳恐。如果可能的話伐脖，在這些患者中普遍恢復(fù)TH信號具有挑戰(zhàn)性。這可以用存在的兩種類型的TRs來解釋乐设。

TR α和TR β讼庇；組織表達這些受體的不同組合。例如近尚，在腦蠕啄、心臟、胃腸道和肌肉骨骼系統(tǒng)以TR α為主戈锻，而垂體腺體歼跟、肝臟、腎臟格遭、視網(wǎng)膜和內(nèi)耳以TR β為主哈街。因此，在對TR α和TR β抵抗的患者中拒迅，TH信號存在著顯著的組織差異性骚秦。這些患者的臨床表現(xiàn)反映了受體突變的表型，它取決于哪種受體突變和突變的外顯率璧微。因此作箍，在LT4治療的患者和有甲狀腺激素抵抗綜合征患者中，其他的組織特異性的生物學(xué)標志物的存在可以幫助微調(diào)TH信號通路并恢復(fù)正常的甲狀腺功能前硫。

應(yīng)用組織特異性的方法評估TH作用已經(jīng)在一些動物模型得到了實驗證明胞得。例如，在一個攜帶對TH有反應(yīng)的熒光素酶報告基因的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了重要的TH信號組織特異性差異屹电。然而阶剑，在臨床實踐中，我們需要非侵入性的方法來研究TH信號嗤详。因此，在過去的幾十年瓷炮，隨著人們對TH作用理解的不斷加深葱色，TH生物學(xué)標志物已經(jīng)得到了研究。例如娘香，循環(huán)代謝產(chǎn)物（血清總膽固醇）和蛋白質(zhì)（低密度脂蛋白水平苍狰、骨鈣素、肌酸激酶烘绽、鐵蛋白淋昭、睪酮結(jié)合球蛋白、纖溶酶原激活劑安接、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶翔忽、葡糖-6-磷酸脫氫酶）被證實在甲減和甲亢的兩種狀態(tài)之間變化。然而，由于敏感性和/或特異性不足歇式，這些標記物并未得到廣泛的臨床應(yīng)用驶悟。

源于此，Knock等人設(shè)計了研究來鑒定升高的組織特異性TH生物標志物材失，以觀察它們是否具有臨床應(yīng)用的潛力痕鳍。他們首先分析了兩項已發(fā)表的研究，其中健康的年輕志愿者接受了長達8周的TH治療龙巨。這些研究對象的血漿通過質(zhì)譜法進行了測量笼呆，這是一種沒有偏差的方法，可以量化數(shù)千種循環(huán)蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物旨别，這些蛋白質(zhì)和代謝產(chǎn)物可以和特定的細胞代謝途徑相關(guān)聯(lián)诗赌。在將該結(jié)果與甲狀腺毒癥小鼠的血漿結(jié)果對比后，他們確定了16種獨特的血漿蛋白昼榛，這些血漿蛋白可與過量的TH發(fā)生反應(yīng)境肾。隨后通過計算機分析證明肝、脾和骨是分泌這些蛋白質(zhì)的主要組織胆屿。CD5L是由肝中的M1巨噬細胞產(chǎn)生的促炎因子奥喻，它似乎是最有希望的候選標志物，為TH在肝細胞-巨噬細胞的串擾作用提供了深入研究的方向非迹。甲亢患者的血清CD5L水平是甲減患者的兩倍环鲤，和游離T3水平呈正相關(guān)，和TSH水平呈負相關(guān)憎兽。

和迄今為止所有證實的TH生物標志物一樣冷离，只有未來的研究才能證明這批生物標志物的可行性，以及他們是否能夠準確地通過組織特異性的方式來反映TH信號纯命。隨后的研究也將測定這些標志物在臨床應(yīng)用是否有足夠的特異性和敏感性來檢測甲狀腺功能的微小變化西剥。盡管如此，由Knock等人呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)令人振奮亿汞，激勵在這重要領(lǐng)域的進一步研究瞭空。TH信號顯示出如此高的組織特異性是值得研究的。臨床相關(guān)的TH生物標志物的發(fā)展是理解和可能調(diào)節(jié)健康和疾病狀態(tài)下TH信號通路的重要的起點疗我。